Diabetes tipo MODY

Hiperglucemia crónica, ¿es siempre Diabetes Mellitus?

Bajo la denominación de diabetes se incluyen numerosas entidades clínicas distintas que se caracterizan por la presencia de hiperglucemia de forma crónica. Aunque, debido a la epidemia actual de obesidad que padecemos, la incidencia de diabetes tipo 2 esté aumentando de forma considerable, la diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young ) es, tras la diabetes tipo 1, el tipo de diabetes más frecuente en la infancia. Se calcula que el 1-3% de los pacientes diabéticos son de tipo MODY, por lo que su traducción a números absolutos significa que hay varios miles de personas en España que la presentan.

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Como su nombre indica, este tipo de Diabetes se suele dar en pacientes jóvenes y su sintomatología podría  asimilarse  a la de la Diabetes Mellitus tipo 2. Este tipo de Diabetes se clasifica dentro de las Diabetes de origen genético, en concreto dentro del las de origen monogenético.

• Diabetes monogénicas

Las diabetes monogénicas, como su propio nombre indica, son debidas a mutaciones en un único gen. De una forma general podemos diferenciarlas en dos tipos: las diabetes neonatales (DN) en las que se detecta la enfermedad a los pocos días, semanas o meses de nacer y las MODY en la que la enfermedad se detecta en la infancia, adolescencia o incluso posteriormente.

MODY se hereda de padres afectados a sus hijos, es decir, es autosómica dominante. Por lo tanto los hijos tendrán un 50% de probabilidad de padecer esta enfermedad. Debido a esta mutación se produce una alteración en los mecanismos de  secreción de insulina en las células  β pancreáticas.

•  ¿Problemas para el Diagnóstico?

Para poder diferenciarla de la Diabetes Tipo 1 o Tipo 2 , se tienen que dar una serie de criterios para poder orientar el diagnóstico:

1. Edad  inicio menor de 25 años
2. Al menos dos o tres generaciones afectadas en la familia.
3. No tratamiento con Insulina (durante los primeros años de evolución)
4. No suele relacionarse con obesidad.
5. No suele iniciarse con cetonurias.
6. No suelen ser dependientes de insulina (al menos al inicio de la enfermedad)
7. Evolución lenta y progresiva

Estos criterios no son fijos ni los únicos, existen diversos matices y actualmente marcadores bioquímicos como la proteína C reactiva (PCR) que ayuda a diferenciar entre Diabetes tipo 2 y un subtipo de MODY.

• Importancia de su Clasificación

Una vez realizado el diagnóstico de MODY, es fundamental saber el subtipo ,ya que estas difieren  en el tratamiento y  su futura  evolución, orientando tanto al personal sanitario como al propio paciente.

Actualmente hay varios subtipos de MODY, reflejados en la siguiente tabla:

SUBTIPO DE MODY	GEN	FENOTIPO MONOGÉNICO
MODY 1	HNF4A	Disfunción de las células β progresiva y severa.
MODY 2	Glucoquinasa (GCK)	Hiperglucemia de leve a moderada y estable; existe regulación de la glucemia, pero en un nivel más alto.
MODY 3	HNF1A (TCF1)	Disfunción de las células β progresiva y severa.
MODY 4	1PF1 (PDX1)	Disfunción de las células β progresiva y severa. Agenesia pancreática si la mutación es en homocigosis.
MODY 5	HNF1B (TCF2)	Disfunción de las células β progresiva y severa; alteraciones renales y genitales.
MODY 6	NEURO D1	Disfunción de las células β progresiva y  moderadamente severa.
MODY 7	KLF11	Diabetes variable. Insuficiencia pancreática exocrina.
MODY 8	CEL (Carboxíl-éster-lipasa)	Disminución en la función exocrina y endocrina pancreática.
MODY 9	PAX 4	Disfunción de las células β progresiva y severa.
MODY 10	INS (Insulin)	Alteración  en la síntesis de Insulina.
MODY 11	BLK	Alteración en la síntesis de Insulina.
MODY 12	ABCC8	Disfunción de las células β progresiva y severa.
MODY 13	KCNJ11	Disfunción de las células β progresiva y severa.
MODY 14	APPL1	Alteración secreción insulina. Disminución de la sensibilidad a la insulina. Sobrepeso/Obesidad.

MODY 1 (20q13.12): Éste gen codifica una proteína que controla la expresión de factor nuclear de hepatocitos 1 alfa,  que regula varios genes hepáticos. 

                      ✅  Suele aparecer entre los 9 y 25 años de edad.

                      ✅  Solo un 10% son debidos a éste tipo de diabetes.

MODY 2 (7p15.3-p15.1): Éste gen cataliza la etapa inicial en la  utilización de la glucosa por las células beta y el hígado, con una concentración fisiológica de glucosa. El papel de la GCK es proporcionar Glucosa-6-Fosfato para la síntesis de glucógeno, modula la insulina y facilita la absorción y conversión de glucosa al actuar como un determinante sensible a la insulina del uso de glucosa hepática.

                            

                      ✅  Es la más frecuente junto con MODY3. Disminuye la capacidad de detectar 

                            los niveles de glucosa, por lo que niveles de insulina secretados no son 

                            adecuados para compensar la glucemia.

                            Entre el 30-50% de MODY son debidos a  esta mutación.

        

                       Es el subtipo más frecuente en los menores de 20 años.

 ✅ Es un tipo de diabetes muy leve, los valores de glucosa no están muy elevados y sólo un 4-6% de las personas con MODY 2 presentan complicaciones crónicas de la diabetes. El diagnóstico de MODY 2 suele realizarse en la infancia, en niños que tienen padres y/o abuelos con diabetes tipo 2.

 ✅ A veces se diagnostica como diabetes gestacional. Alrededor del 50 % de las mujeres con MODY 2 van a presentar diabetes gestacional, y debe tenerse en cuenta que si el feto no es portador de la mutación, el neonato presentará más peso de lo normal (macrosomía) debido a la secreción excesiva de insulina que el feto va a producir para compensar la hiperglucemia procedente de la madre. En el caso de que madre y feto sean portadores, el sistema se compensa por sí solo y no se presenta alteración del crecimiento fetal, y en el caso de que el feto reciba la mutación por parte del padre, el neonato presentará menos peso de lo normal (microsomía).

MODY 3 (12q24.2): La proteína codificada por éste gen es un factor de transcripción  necesario para varios genes específicos del hígado. Las mutaciones en el gen producen pérdida de función de la proteína, por tanto, solo uno de los dos alelos es funcional y a nivel fisiológico no es suficiente, produciendo este tipo de diabetes.

                ✅ Se caracteriza por un daño progresivo de las células productoras de insulina
                     y una disminución de la secreción de la misma.Entre el 30%-50% son
                    debidos a esta mutación.
                ✅ La media de edad de diagnóstico de MODY3 es de 14 años, y no suele 
                     aparecer antes de los 10. A diferencia de MODY2, sí suelen haber niveles de
                     glucosa elevados, y la severidad de la hiperglucemia aumenta con el tiempo de
                     evolución de la enfermedad.Se asocia a un riesgo aumentado de complicaciones
                     crónicas de la diabetes.

*Este tipo de diabetes MODY 3 se puede confundir con una diabetes tipo 1.

MODY 4 (13q12.1): La proteína que codifica este gen está implicada en el desarrollo inicial del páncreas y juega un papel importante en la regulación de la glucosa dependiente de la expresión del gen de insulina.

✅   Sólo un 1% de casos de MODY son debidos a la mutación de ese gen.

      MODY 5 (17q11.2q12): La expresión de este gen es necesaria en el desarrollo del páncreas, endocrino y exocrino, por lo que disminuye la secreción de insulina.

✅ Solo un 5% de los casos son debidos a esta mutación.

✅ También es  llamada “renal cysts and diabetes (RCAD)”, se distingue del resto de diabetes tipo MODY por la presencia de alteraciones extrapancreaticas, que consisten en alteraciones renales (hipoplasia, displasia, quistes).

✅  Alrededor del 40 % de los casos son mutaciones “de novo” por lo que a menudo no se encontrarán antecedentes familiares.

El resto de MODY: MODY 6 (2q32), MODY 7 (2p.25), MODY 8 (9q34.3), MODY 9 (7q.32), MODY 10 (11p15.5), MODY 11 (8p23-22), MODY 12(11p15.1), MODY 13 (11p15.1) y MODY 14 (3p14.3) son muy raras  y no suponen más del 1% en cada caso. Si cabe mencionar que en las MODY 8 se ven afectadas tanto las funciones pancreáticas exocrinas como las endocrinas.

•      Diagnóstico diferencial 

Previamente a decidir el tratamiento de la Diabetes debemos realizar un diagnóstico correcto de la misma. 

     ❔Ante un paciente que aparentemente presenta una Diabetes tipo 2, pero con una historia familiar de varias generaciones de diabéticos y de inicio de la enfermedad a una edad temprana ,debemos sospechar una diabetes tipo MODY. 

   ❔Aunque es menos frecuente, también debemos sospechar una diabetes tipo MODY ante un paciente joven que aparentemente presenta una Diabetes tipo 1 pero con autoanticuerpos negativos y niveles detectables de péptido C. En estos casos estaría indicado realizar el test genético, que además de permitir el diagnóstico de Diabetes MODY distingue entre los distintos subtipos de la misma y permite establecer distintos pronósticos y tratamiento. 

Una vez diagnosticada la Diabetes tipo MODY, es importante realizar pruebas de screening e incluso test genéticos a los familiares del paciente en cuestión.

•        ¿Tratamiento con o sin Insulina?

En general, la Diabetes tipo MODY no precisa de insulinoterapia. Sin embargo, es conveniente diagnosticar el subtipo correspondiente que presente el paciente, pues estos tienen distintos pronósticos y tratamientos. 

A continuación se detalla el tratamiento que se debe realizar en algunos de los subtipos.

•  Mutaciones en HNF1A (MODY3) o HNF4A (MODY1): suelen precisar tratamiento con Sulfonilureas ( vía oral). Normalmente cursan con un deterioro progresivo de la función y el número células ß pancreáticas, por lo que debemos considerar el posible tratamiento con insulina en fases más avanzadas de la enfermedad. Debe realizarse un adecuado control glucémico, además de ejercicio físico que ayude a aumentar la sensibilidad a la insulina.
•   Mutaciones en GCK (MODY2): presenta un mejor pronóstico, por lo que la mayor parte de pacientes no precisan tratamiento. En caso de presentar niveles elevados de glucosa en sangre (>126 o Hb1C > 6.5%), se plantea el tratamiento con Metformina (vía oral). La insulina se reserva para casos avanzados o cuando aparecen complicaciones propias de la enfermedad. Un caso particular dentro de este subtipo es el de las embarazadas, que podrían requerir tratamiento con insulina en función del genotipo del feto.

      

   🔐  Ideas clave 

🔑 Además de la Diabetes tipo 1 y tipo 2, existen una serie de enfermedades monogénicas  que se engloban dentro de la Diabetes tipo MODY y que se heredan de forma  autosómica dominante. 

🔑 Esta es el segundo tipo de diabetes más frecuente en la infancia tras la Diabetes tipo 1, afectando a un importante número de personas.

🔑 Debemos sospecharla ante un paciente joven con sintomatología similar a la de la Diabetes tipo 2. Para ello hoy en día contamos con herramientas diagnósticas, como test genéticos, que nos informan del subtipo concreto de Diabetes MODY. Esto permite enfocar el tratamiento de forma adecuada, atendiendo al subtipo.

🔑 En cuanto al tratamiento, habitualmente se controla mediante medidas higiénico dietéticas, tales como dieta y ejercicio, aunque es preciso individualizar en función del subtipo que presente el paciente. 

· Fajans S, Bell G. MODY. History genetics pathophysiology  and clinical decision making. Diabetes Care. 2011 Aug; 34(8): 1878-1884

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 · Bowman P, Flanagan SE, Edghill EL, et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a cause of MODY. Diabetologia. 2012; 55: 123-127.

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· Prudente S, Jungtrakoon P, Marucci A, Ludovico O, Buranasupkajorn P, Mazza T, et al. Loss-of-function mutations in APPL1 in familial diabetes mellitus. Am J Hum Genet. 2015; 97:177–85.

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http://www.seen.es/docs/apartados/814/Molecular%20genetic%20diagnosis%20MO DY%20Diabetologia%202008.pdf

· Genetics Home Reference. Genes: Explore the normal functions of human genes and the health implications of genetic changes. US: US National Library of Medicine

https://ghr.nlm.nih.gov/gene

 · Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus Tipo 1. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus tipo 1. Plan de calidad sobre el Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Política Social. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Pais Vasco-Osteba;2012. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA nº 2009/2010.

 · Departamento de endocrinología del Instituto Universitario Dexeus. Diabetes tipo MODY. Cataluña: Instituto Universitario Dexeus.

http://www.endocrino.cat/es/diabetes.cfm/ID/7696/ESP/diabetes-tipo-mody.htm

· Instituto Valenciano de Microbiología. Diabetes MODY 1 a 11. Genes HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, TCF2, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK. Valencia: IVAMI.

https://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-humanosenfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1055-pruebas-geneticas-diabetes-modytipos-1-a-11-maturity-onset-diabetes-of-the-young-genes-i-hnf4a-gck-hnf1a-pdx1-tcf2- neurod1-klf11-cel-pax4-ins-blk-i