Diabetes tipo II

La Diabetes tipo 2, caracterizada por la resistencia a la insulina y como consecuencia tiene la alteración del metabolismo de la glucosa. ). Impacta en el cuerpo de tal manera que no se puede regular la glucosa adecuadamente. En efecto, se trata de una gran amenaza global como enfermedad puesto que las muertes en los últimos años han ido aumentando rápidamente. Además, el hecho de tener esta enfermedad puede tener complicaciones, incluyendo ceguera, fallo de riñón, ataque al corazón, amputación, (stroke. A parte de los componentes genéticos, existen unos factores ambientales que tienen un gran papel en el desarollo de la diabetes tipo 2, por ejemplo, con obesidad, estrés excesivo y un estilo de vida inactivo, son unos grandes contribuidores a al desarrollo de esta enfermedad. 

Grandes evidencias científicas han demostrado que el riesgo de tener DT2 está claramente influido por factores genéticos. Efectivamente, se piensa que existen muchos genes que están involucrados, y que no solo uno determina el desarrollo de la enfermedad. En los últimos años, se han dedicado intensos esfuerzos para catalogar todas las variaciones genéticas que influyen en el riesgo a desarrollar diabetes tipo 2, así como su papel biológico en esta patología. Además, como enfermedad común y compleja, la diabetes de tipo 2 se encuentra en el centro de un debate clásico sobre si las diferencias genéticas que influyen en la predisposición a estas enfermedades son relativamente comunes y compartidas por las poblaciones, o por el contrario, si se trata de eventos poco frecuentes. Una manera de averiguar la susceptibilidad genética a la diabetes tipo 2, es realizar un estudio genético a toda una familia, escaneando el genoma de las familias con individuos afectados. A partir de ahí, se buscan variaciones de genes que están asociados con la Diabetes tipo 2. 

Unos investigadores que se encargaron de realizar un estudio sobre la exploración de la arquitectura genética de la Diabetes Tipo 2. Los investigadores completaron la arquitectura de la diabetes secuenciando exomas de  personas estudiadas que poseían ancestros originarios de Europa, Sur y Este de Asia, America y Africa. 

 Y descubrieron que existen más de una docena de regiones que contienen variantes, y  que influyen en el riesgo de padecer Diabetes Tipo 2. La mayoría de estas variantes son comunes y han sido encontradas en todas las poblaciones. Sin embargo, también se han encontrado variaciones exclusivas de poblaciones. Por ejemplo, se ha identificado una variante del gen PAX4, presente solo en individuos del Este de Asia incluyendo a Korea, China y Singapur. También se ha demostrado que las variantes de los genes TM6SF2, previamente asociado con Esteaosis Hepática (Hígado Graso). Todos estos genes, aunque exclusivos de poblaciones, se asocian a la Diabetes tipo 2.

Para un desarrollo de este tipo de enfermedad hay que tener en cuenta dos tipos de factores, por un lado los factores genéticos y por otro lado los factores ambientales, como la dieta,  y el ejercicio, que en efecto juegan un papel importante. Además otros estudios, demuestran una mayor prevalencia de la DM2 en determinadas poblaciones como el Grupo Pima de los indios. También se sabe que los grados de sensibilidad a la insulina se heredan genéticamente en los Caucásicos, y que un valor bajo de Insulina, indica un mayor grado de desarrollo de Diabetes 

Asociaciones Genéticas de la Diabetes Tipo 2.

Se ha encontrado en individuos de ancestros europeos, una variante en el Cromosoma 10 en el brazo largo q, se identifica el gen TCF7L2 que codifica para la transcripción de factores en la vía de señalización WNT. También se ha asociado la DT2 con variantes en  PPARG (C3) y KCNJ11 (C11), ambos genes codifican para moléculas sobre las que la medicación de la diabetes tiene efecto. Más tarde en 2007 se han identificado nuevas asociaciones con las variantes SLC30A8 and HHEX.

Se sabe que tanto los factores genéticos como los no genéticos contribuyen sustancialmente a la DT2. 

Genes que codifican para el receptor de Sulfonylurea

La Sulfonilurea es un medicamento usado para tratar la Diabetes tipo 2, que interaccionan con estos receptores, para estimular la liberación de Insulina por parte de las células Beta pancreáticas. Una mutación de estos receptores 

Luego el Gen ABCC8, codifica para una proteína que compone los canales KATP, es decir canales de K Atp dependientes, en el páncreas,. Estos canales tienen un papel fundamental en la secreción de insulina inducida por glucosa. El metabolismo de la glucosa, produce una serie de señales como el aumento de ATP, que provocan finalmente una despolarización de la membrana y la secreción de insulina. 

Luego la actividad del canal KATP, se encarga de regular, la liberación de insulina. 

Luego la Sulfonilureas son drogas que pueden modular la actividad de este canal y son usados en el tratamiento de la diabetes tipo 2.

También está modulada por otra proteínas. Luego mutaciones en ABCC8 o KCNJ11, pueden resultar en una disregulación de la secreción de insulina, pudiendo producir DT2

Genes Asociados al transportador de Glucosa Glut 2

El gen de Glut 2, codifica para un transportador de glucosa que regula la entrada de glucosa en las células beta pancreáticas y se piensa que es un sensor de glucosa. Mutaciones de Glut 2 causan un raro síndrome genético e interrumpe la adecuada regulación sanguínea y de glucosa. 

Las células Beta Pancreáticas expresan GLUT2. El transportador tiene baja afinidad por la glucosa, requiriendo una alta concentración de la misma para alcanzar su máxima capacidad de transporte. Esto permite que las células beta comiencen a secretar insulina mientras exista mucha glucosa. De manera que variantes del gen que codifican para GLUT2, han sido relacionados con la Diabetes tipo 2.

Genes asociados a la Insulina

La insulina es una hormona con una gran cantidad de efectos en el metabolismo. Su acción general es permitir que el cuerpo almacena la energía en vez de utilizarlo. Por ejemplo, se encarga de almacenar glucosa en forma de glucógeno o grasa y se opone a la hidrólisis de la glucosa para liberar ATP. La insulina está formada por dos cadenas polipeptídicas, una cadena A y una cadena B, unidas por puentes disulfuro.

El gen que va a dar finalmente a la insulina, se denomina, INS y codifica para un precursor inactivo que se denomina Preproinsulina. Esta se procesa para dar lugar a Proinsulina que también es inactiva. El último paso consiste en la eliminación del péptido C (un péptido que conecta la cadena A y B) y este proceso permite alcanzar la forma madura y activa de Insulina. 

Actualmente existe una evidencia conflictiva entre el gen de la insulina y la predisposición DT2. El gen contiene un número variable de secuencias en Tándem repetidas, y se ha propuesto que el número de repeticiones puede tener una impacto en el peso en el nacimiento y la susceptibilidad a la diabetes. 

Genes asociados al Receptor de Insulina 

El receptor de la insulina es un dímero, formado por dos cadenas polipeptídicas unidas por medio de puentes disulfuro. Cada cadena contiene una cadena polipeptídica, contiene una cadena Alfa (extracelular) y una cadena Beta (transmembrana e intracelular). La cadena Alfa y Beta están codificados por un único gen, INSR, que mapea en el cromosoma 19. El gen INSR codifica primero para un precursor que comienza siendo una secuencia de 27 aminoácidos, seguido por el receptor subunidad alfa, un sitio de escisión de la enzima y el receptor subunidad Beta. Dependiendo de donde se exprese el receptor de insulina, encontramos diferencias en su composición. 

La resistencia a la insulina, es una de la características de la diabetes tipo 2. Sin embargo, la mayoría de diabéticos, tienen una secuencia normal del gen que codifica para el receptor de insulina. Esto nos permite deducir que si la mutación del gen que codifica para el receptor de la insulina contribuye al desarrollo de la diabetes tipo 2, solamente estará presente en una pequeña proporción de la población diabética. 

Muchas variantes de este gen, se han asociado a la hiperglucemia y la diabetes tipo 2. 

Existen también otros genes y mutaciones:

Gen	Proteína (para la que codifica el gen)	Función normal	Función afectada
KCNJ11	Canales de potasio en las células beta pancreáticas, inductores de la secreción de insulina	La liberación de insulina es controlada por canales iónicos de K, sensibles al ATP. Una elevación de glucosa, y por tanto de ATP, cierra los canales, produciendo una despolarización en las células beta pancreáticas e induciendo la secreción de insulina.	Variaciones de este gen, sobre todo la denominada variante E23K, podrían inhibir la secreción de insulina.
PPARG	Codifica el factor de transcripción PPARgamma  Es un regulador clave en la diferenciación de los adipocitos.	Para actuar como un factor de transcripción se debe formar un complejo con otro factor de transcripción denominado RXR (Receptor X retinoide). PPAR gamma es una diana de los medicamentos de la diabetes tipo 2 denominados Thiazolidinediones (TZDs). Cuando este medicamento , como ligando se une al receptor PPARg, activa el complejo PPARg RXR. Uno de los TZDs como la Rosiglitazona permite aumentar la disponibilidad de glucosa por estimulación de insulina a partir de la activación del complejo PPARgamma RXR complejo. De esta manera estos medicamentos pueden aumentar la sensibilidad en la insulina.	Las variantes, puede causar un alto riesgo de obesidad o desarrollo de Diabetes tipo 2.
GCK	Codifica para la enzima Glucoquinasa	Es una proteína  que acelera el metabolismo de la glucosa y actúa como un sensor de glucosa en las células beta pancreáticas	Mutaciones incluyen cambios metabólicos que tienen lugar en la DT2. Por ejemplo, disregulación en la secreción de insulina desde el páncreas y un aumento en la  producción de  glucosa por el hígado.

Bibliografía:

Genetic Factors in Type 2 Diabetes - The Genetic Landscape of Diabetes - NCBI Bookshelf
Type 2 Diabetes Genetic Predisposition, Obesity, and All-Cause Mortality Risk in the U.S.: A Multiethnic Analysis
Aspectos genéticos de la diabetes: American Diabetes Association®
Mapa genético de la diabetes tipo 2: variantes comunes vs variantes raras
Is Genetic testing useful to predict type 2 diabetes?
The genetic architecture of type 2 diabetes | Nature
Type 2 diabetes - NHS